Er träumte davon, eine universelle Monarchie zu erschaffen, um politischen Frieden zu garantieren und eine unüberwindbare Barriere gegen die Ausbreitung des osmanischen Reiches zu errichten. Dabei fand er in der katholischen Kirche seine moralische und religiöse Grundlage. Die Träume von Karl V. wurden jedoch enttäuscht.
Im Jahre 1519 wurde Karl V. zum Herrscher des heiligen römischen Reiches ernannt und 1530 von Papst Clemens VII. zum König Italiens gekrönt.
1536 nahm er Mailand ein und begann einen Krieg gegen den französischen Franz I. und dessen Verbündeten, dann mit dessen Sohn Heinrich II. Der Frieden von Cateau-Cambrésis im Jahr 1559 beschloss die Vorherrschaft Spaniens über Italien.
Ein Zeichen von Karls Präsenz in Crotone sind die Änderungen, die er 1541 an der Burg vornehmen ließ. Diese war im Jahre 840 im Herzen der Stadt zur Verteidigung gegen den Einfall der Sarazenen errichtet worden. Heute ist die Burg eine der größten Festungen in Süditalien und nach Karl V. benannt.
In ihrem Inneren befinden sich das Stadtmuseum von Crotone und die Stadtbibliothek.
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